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Dokument Type: Doctoral Thesis
Title: Metabolische Stimulus-Response-Experimente : Werkzeuge zur Modellierung, Simulation und Auswertung
Authors: Haunschild, Marc Daniel 
Institute: Fachbereich 12, Elektrotechnik und Informatik 
Free keywords: System Biologie, Simulationstechnik, Source Code Generation
Dewey Decimal Classification: 004 Informatik
GHBS-Clases: TVS
Issue Date: 2006
Publish Date: 2006
Abstract: 
Die Modellbildung metabolischer Systeme wurde in den letzten Jahren zu
einem der Hauptarbeitsgebiete im Metabolic Engineering, um die komplexen
Regelmechanismen einer lebenden Zelle zu verstehen. In dieser Arbeit wurde
ein vielseitiges Werkzeug entwickelt, um Modellierer bei der Erstellung
und Überarbeitung von Modellen zu unterstützen, die auf Messdaten aus
einem Stimulus-Response-Experiment aufbauen. Im Verlauf der Modellbildung
ist der Modellierer meist nicht nur mit einem einzigen Modell beschäftigt,
sondern mit Sequenzen, Alternativen und strukturellen Varianten von
Modellen. Für die Unterstützung der Modellbildung dynamischer
biochemischer Netzwerke, die auf in-vivo Daten basieren, ist daher mehr
als nur Simulation erforderlich. In dieser Arbeit wurde ein neues Konzept
für Modellfamilien spezifiziert und implementiert. Mit diesem Konzept
können eine Vielzahl von ähnlichen Modellen in einer einzigen Beschreibung
gespeichert werden, mit der Hilfe von Netzwerk und kinetischen Varianten.
Dadurch wird ein automatisches Navigieren im Raum der Modellvarianten
möglich, in dem biologisch unsinnige Modelle auf der Basis einer
Elementarmodenanalyse ausgeschlossen werden können.

Das Einbeziehen von Messdaten wird durch die Möglichkeit unterstützt,
Splines an Stelle von Zustandsvariablen zu verwenden. Anschließend werden
leistungsfähige automatische Methoden benötigt, die den Modellierer bei
der Modellbildung, Organisation und Auswertung alternativer Modelle
unterstützen.

Dieses Werkzeug wurde als Rechenkern entworfen, der in eine Kette von
Werkzeugen eingebaut werden soll. Durch automatische Codegenerierung,
automatische Differentiation zur Sensitivitätsanalyse und Grid-Computing
Technologie wird eine Hochleistungsrechenumgebung erstellt. Sie
unterstützt die Modellspezifikation in XML und bietet mehrere
Softwareschnittstellen.

Die Leistungsfähigkeit und Nutzbarkeit des Softwarewerkzeugs dieser
Arbeit wird an mehreren Beispielen von laufenden Forschungsprojekten
gezeigt. Darüber hinaus wurde ein Optimierungsalgorithmus entwickelt, der
dem Softwarewerkzeug ermöglicht die Aufgabe der Modellvariantensuche und
Parameteranpassung zu übernehmen. Das Ergebnis der Berechnung ist ein
Ranking der Modellvarianten, die die Messdaten am besten reproduziert
haben.

Metabolic modeling has become a major activity in metabolic engineering in
recent years, in order to understand the complex regulation phenomena in a
living cell. In this thesis, a versatile tool has been developed to
support a modeler with the setup and refining of a model, that simulates
the data extracted from a rapidly sampled stimulus response experiment.

In the course of the modeling process, the modeler is typically not only
concerned with a single model but with sequences, alternatives and
structural variants of models. Supporting the modeling process of dynamic
biochemical networks based on sampled in vivo data requires more than just
simulation. For this purpose, the new concept of model families is
specified and implemented in this thesis. With this concept, a multitude
of similar models can be formulated in a single description by using
network and kinetic variants The concept allows to automatically navigate
in the space of models and to exclude biologically meaningless models on
the basis of elementary flux mode analysis.

An incremental usage of the measured data is supported by using splined
data instead of state variables. Powerful automatic methods are then
required to assist the modeler in the organization and evaluation of
alternative models. This tool has been developed as a computational
engine, intended to be built into a tool chain. By the use of automatic
code generation, automatic differentiation for sensitivity analysis, and
Grid computing technology, a high performance computing environment is
achieved. It supplies XML model specification and several software
interfaces.

The performance and usability of the tool of this thesis is illustrated by
several examples from ongoing research projects. An optimization algorithm
was developed, enabling the software tool to automatically carry through
the tasks of model variant switching and parameter fitting. The
computation results into a ranking of models variants fitting best to the
experimental data.
URN: urn:nbn:de:hbz:467-2077
urn:nbn:de:hbz:467-2077
URI: https://dspace.ub.uni-siegen.de/handle/ubsi/207
License: https://dspace.ub.uni-siegen.de/static/license.txt
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